Основные принципы ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с рецидивирующими тромбозами в анамнезе и тромбофилией
Общий архив статей
На правах рукописи
КОРКОТАШВИЛИ ЕКАТЕРИНЕ
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У ПАЦИЕНТОК С РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ ТРОМБОЗАМИ В АНАМНЕЗЕ И ТРОМБОФИЛИЕЙ
14.01.01 –« Акушерство и гинекология» (мед. науки)
Автореферат
диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Первый Московский государственный
медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздравсоцразвития»
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Александр Давидович Макацария
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лали Григорьевна
Доктор медицинских наук, профессор Зуев Владимир Михайлович
Ведущая организация: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области
Защита состоится ______________________2011 года в ________ часов на
заседании диссертационного совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская,
д. 20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан ____________________2011 года.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор М. М. Умаханова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Несмотря на значительные успехи современной медицины, тромбофилия по-прежнему представляют глобальную медико-социальную проблему, являясь основной причиной смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах (Балуда В. П. и соавт., 1999.; Бокарев И. Н., 2000). Частота возникновения венозного тромбоэмболизма в общей популяции составляет 1-2 случая на тысячу населения ежегодно, при этом более 90% тромбозов локализуется в системе нижней полой вены (Silverstein M. D. et al., 1998; Heit J. A. et al., 2001). Тромбозы глубоких вен нижних конечностей являются основной причиной развития различных форм тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) – от асимптоматических до фатальных (Савельев В. С., Матюшенко А. А., 1999). Особую проблему представляют рецидивирующие формы венозного тромбоэмболизма. Ключевое место в современной концепции патогенеза тромбоза занимает понятие “фактор риска”, обозначающий такое состояние, между наличием которого и повышенной встречаемостью заболевания существует либо предполагается причинно-следственная связь (Rosendaal F. R., 1999). Изменение представления о причинно-следственных отношениях нарушений в системе гемостаза, которые прежде рассматривались как вторичные, и акушерских осложнений способствовало формированию принципиально нового подхода к проведению профилактических и терапевтических мероприятий в группах риска (Савельева Г. М., 2002.; Preston F. E., Rosendaal F. R., 2001 и др.).
Установлен целый ряд ставших уже классическими факторов риска развития тромбозов (Rosendaal F. R., 1999; Samama M. M. et al., 2003). Исследования последних лет существенно расширили наши представления о молекулярных механизмах формирования тромбофилических состояний (Патрушев Л. И., 1999; Макацария А. Д., Бицадзе В. О., 2003; De Stefano V et al., 2002). Во многом это объясняется успехами в изучении такой фундаментальной составляющей эндогенного риска, как генетическая предрасположенность. Начиная с конца ХХ века (1987г.) были последовательно открыты антифосфолипидный синдром (АФС), целый ряд ранее неизвестных, но широко распространенных генетических дефектов, предрасполагающих к тромбозам (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов и пр.), описаны молекулярные механизмы тромбообразования; прочно вошло в клиническую практику понятие «тромбофилия», характеризующее генетически обусловленное или приобретенное состояние повышенного риска тромботических и тромбоэмболических осложнений (Martinelli J., 2000; Bick R. L., 2001; 2005 и др.). Многочисленными исследованиями, проведенными в последние годы, доказана роль тромбофилии в развитии акушерских осложнений (Макацария А. Д., Бицадзе В. О., 2004, 2007 ; Мхеидзе Н. Э., 2006; De Groot et al, 1999; Bick et al., 2000; Brenner, 2003; 2006; Steegers-Theunissen R. P.M. et al., 2004; Kupfermine, 2004; Grandone, 2007 и др.), которые в большинстве своем развиваются вследствие патологии в системе гемостаза, тромбирования сосудов матки и нарушения функционирования маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системы.
Исходя из вышеизложенного, исключительное значение приобретает противотромботическая профилактика и терапия. Однако ее эффективность и безопасность во многом зависит от современных представлений о патогенезе развития тромбофилии и тромбозов, а также знания фармакологии противотромботических препаратов.
Цель исследования.
Целью исследования является разработка оптимальной тактики профилактики тромботических осложнений у беременных женщин с тромбозами в анамнезе на основе комплексного клинико-лабораторного исследования с использованием мониторинга маркеров активации системы гемостаза.
Основные задачи исследования.
1. Изучить частоту и спектр генетических форм тромбофилии и установить роль полиморфизма генов, вовлеченных в регуляцию функциональной активности гемостаза
2. Изучить соматическую, гинекологическую заболеваемость, структуру нарушений репродуктивной функции у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и тромбозами в анамнезе.
3. Разработать алгоритм обследования, предгравидарной подготовки и ведения беременности
4. Оптимизировать программу предгестационной подготовки с учетом выявленных генетических и гемостазиологических нарушении
Научная новизна работы.
Впервые на большом клиническом материале проведен комплексный молекулярно-генетический анализ ДНК-полиморфизмов, ассоциированных с дисфункцией плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза.
Впервые изучен спектр генетических форм тромбофилии у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и тромбозами в анамнезе. Установлена роль мультигенной формы тромбофилии, а также генетической формы гипофибринолиза в результате полиморфизма гена PAI-1 4G/5G; полиморфизма гена АПФ I/D; полиморфизма гена t-PA, как прогностически наиболее неблагоприятных форм, способствующих развитию тромбогеморрагических осложнений во время беременности.
Впервые использованы молекулярные маркеры тромбофилии ТАТ, F1+2, не только в качестве скрининговых методов выявления скрытой тромбофилии, но и в качестве методов контроля эффективности проводимой антикоагулянтной терапии у беременных с тромбозами в анамнезе.
Практическая значимость.
Системный подход к раннему выявлению факторов риска, целенаправленной профилактике осложнений, объективной клинико-инструментально-лабораторной оценке эффективности терапии, патогенетически обоснованному выбору срока и метода родоразрешения у беременных с рецидивирующими тромбозами способствует снижению перинатальной заболеваемости и смертности. Обоснованы и разработаны критерии эффективности проводимой терапии гестоза и плацентарной недостаточности. Показана высокая эффективность профилактики акушерских осложнений, начатой в фертильном цикле у пациенток с тромбофилией и тромбозами в анамнезе.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У беременных женщин с рецидивирующими тромбозами в 100% наблюдений выявляются генетические маркеры дисфункции плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза.
2. У носительниц дефектов генов, кодирующих факторы плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза, выше процент самопроизвольных абортов, преждевременных родов, развития гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и других гестационных осложнений.
3. Профилактика нарушений в системе гемостаза у беременных с наследственными формами тромбофилии и тромбозами в анамнезе позволяет снизить риск развития тромботических эпизодов и осложнений беременности.
4. Эффективным методом контроля проводимой профилактики повторных тромбозов у пациенток с тромбофилией является мониторинг уровня молекулярных маркеров тромбофилии (комплекса ТАТ и Д-димера)
Внедрение результатов работы в практику
Полученные результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе гинекологического отделения городской клинической больницы №67 г. Москвы, род. дом №4 г. Москвы. Материалы диссертации используются при проведении семинаров для ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета, ГОУ ВПО Первый МГМУ им И. М. Сеченова.
Личный вклад автора.
Коркоташвили Е. набрала материал на базах кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Все специальные клинико-лабораторные методы исследования проводила сама в лаборатории патологии гемостаза. Пациентки с рецидивирующими тромбозами в анамнезе и с генетическими тромбофилией, нарушениями гемостаза велись ею с самых ранних сроков беременности вплоть до родов с ее непосредственным участием при родоразрешении, а так же ведении их в послеродовом периоде.
Автором разработана необходимая документация для сбора данных по проведению диссертационного исследования, материал исследований так же проанализирован самостоятельно. Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Перинатального Центра при ГКБ N67 г. Москвы, родильного дома №4 г. Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Публикации научных статей, участие автора в научных Российских научно-практических конференциях и съездах (Москва 2008,2009,2011) подтверждают выполнение исследований.
Апробация диссертационного материала.
Апробация работы состоялась 22.11.2010г. на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, врачей специализированного кардиологического родильного дома на базе городской клинической больницы № 67 г. Москвы.
Структура и объем работы
Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Работа представлена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками и 36 таблицами.
Библиографический указатель включает 58 работ на русском и 91 – на иностранных языках.
Публикации.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Общая клиническая характеристика обследованных больных.
Работа выполнялась в два этапа на протяжении 2006 – 2009 г.
На первом этапе проведено ретроспективное изучение историй беременности и родов 35 женщин, находившихся на амбулаторном и стационарном наблюдении, с выявленной тромбофилией и различными гестационными осложнениями на сроке от 4 до 41 недели беременности.
II группа – проспективная, ее составили 39 беременных женщин с выявленной тромбофилией, проявившей себя тромботическими эпизодами и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом
В зависимости от сроков начала лечения мы разделили II группу на 2 подгруппы.
II А группа (n = 21) – женщины с рецидивирующими тромбозами и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, получившие комплексную патогенетическую прегравидарную подготовку в фертильном цикле и наблюдавшиеся с ранних сроков беременности.
II В группа (n = 18) - беременные женщины с тромбозами в анамнезе и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, поступившие под наблюдение после 12 нед беременности.
Контрольную группу составили 50 беременных с физиологическим течением гестационного процесса.
Возраст беременных колебался от 21 до 35 лет и составил в среднем 23,1±7,3 года – в I группе и 24,8±9,9 года – во II группе, без достоверных различий.
Мы подробно изучали гинекологический и акушерский анамнез пациенток – состояние менструальной и репродуктивной функций, гинекологические заболевания. В структуре экстрагенитальных заболеваний у обследованных пациенток достоверно чаще (р=0,001) регистрировались заболевания сердечно-сосудистой системы: пролапс митрального клапана диагностирован у 17(22,9%) .Особое внимание уделялось личному тромботическому и семейному анамнезу, который был отягощен у абсолютного большинства 71 (96,9%) пациенток: в течение последних десяти лет, предшествовавших настоящей беременности у них был диагностирован тромботический эпизод (один или несколько)., также гипертонический болезнь -63 (85,1%), у 42 (56,7%) (ранние инфаркты миокарда, инсульты, тромбозы, ТЭЛА у ближайших родственников). Возраст менархе и характер менструальной функции достоверно не отличались в ретроспективной и проспективной группах пациенток с тромбофилией. Средний возраст менархе составил 12,8±0,57 в I группе и 12,8±0,37 во II группе. Анализируя гинекологический анамнез, мы обнаружили что 68,91% пациенток в анамнезе перенесли воспалительные заболевания органов малого таза. Также обращает на себя внимание высокий процент бесплодия первичного и /или вторичного типа.
Методы исследования.
Клинико-лабораторное обследование включало инструментальные методы – УЗИ, цветной допплер, кардиотокография в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ; использовались такие лабораторные методы как клинический, биохимический анализы крови, общий анализ мочи, а также исследования системы гемостаза, в том числе генетические.
ИССЛЕДОВАНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА.
Метод оценки внутрисосудистого тромбообразования - определение D-димера с помощью латекс-теста Dimertest (Agen, Australia), который основан на взаимодействии высокоспецифичных антител к D-димеру, фиксированных на латексных частицах. D-димер характеризует перекрестную полимеризацию фибрина в процессе внутрисосудистого свертывания крови; является одним из наиболее специфических тестов диагностики ДВС-синдрома, тромбофилии и тромбоза.
Определение концентрации комплексов тромбин-антитромбин (ТАТ) с помощью фирменного набора Enzygnost-TAT (Behringwerke, Germany).
Исследование плазменного звена системы гемостаза.
а) Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), характеризующего суммарную активность факторов внутреннего пути свертывания (кроме FVII и FVIII) в условиях стандартной активации факторов контакта (FXII и FXI) каолином и стандартного содержания фосфолипидов (частичный тромбопластин) с использованием коммерческих наборов Stago, Франция.
б) оценка показателей гемостаза на приборе тромбоэластограф «Hellige» (Germany): “r+k” (хронометрический показатель), “ma” (максимальная амплитуда) «ИТП» (индекс тромбодинамического потенциала) с целью оценки хронометрических и структурных параметров коагуляции.
Определение количества тромбоцитов
Контроль количества тромбоцитов в периферической крови проводился на автоматическом счетчике «Тrombocounter», Франция.
Исследование функциональной активности тромбоцитов.
Исследование агрегации тромбоцитов проводили на агрегометре Рауtоn (США) по методу Вогn (106), с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их со стимуляторами агрегации в кювете агрегометра
Определение антифосфолипидных антител. Основные принципы их выявления.
Выявление антифосфолипидных антител (АФА) основывалось на рекомендациях Международного Общества по тромбозу и гемостазу, опубликованных в материалах XVI Всемирного конгресса по тромбозу и гемостазу (Флоренция, Италия; июль 1997 г.) и XV Международного конгресса по тромбозу (Анталия, Турция; октябрь 1998 г.). Определение волчаночного антикоагулянта (ВА) включало 3 этапа: 1) скрининг – тесты, 2) коррекционная проба, 3) подтверждающая проба с фосфолипидами. Одновременно определение антикардиолипиновых антител (АКА) осуществлялось ELISA - методом и включало выявления изотипа и титра антител.
Всем пациенткам с выявленной мутацией МТHFRС677Т проводилось определение концентрации гомоцистеина в плазме крови, иммуноферментным методом с использованием реактивов Axis® фирмы Axis-Shield AS, Норвегия на приборе ANТОS 2020,США
Глобальная оценка функционирования системы протеина С осуществлялась коагулометрическим методом с использованием коммерческих наборов «Парус»-тест фирмы «Технология-Стандарт», Барнаул, Россия на приборе «START4» (Stago, Франция).
Уровни PAI-1, АТ III и протеина С определялись методом синтетических хромогенных субстратов Stago, Франция на спектрофотометре с длиной волны 405 нм на приборе ST 88 Diagnostica Stago.
Выявление генетически обусловленных форм тромбофилии
Молекулярный анализ генетических дефектов гемостаза FV Leiden /1691G-A/, мутации гена фолатзависимого фермента метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T, а также мутация в гене Pt G20210A выполнялась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Результаты исследований и обсуждение.
В нашем исследовании для оценки влияния тромбофилии на течение и исходы беременности мы провели обследование 74 пациенток, с выявленной тромбофилией и различными гестационными осложнениями на сроке от 4 до 41 недели беременности. Мы выделили 2 группы. I группа была сформирована ретроспективно -35 женщин. II группа – проспективная, ее составили 39 беременных женщин с выявленной тромбофилией, проявившей себя тромботическими эпизодами. Из соматических заболеваний превалировали сердечно-сосудистые заболевания -14,4%, наличие варикозно расширенных вен нижних конечностей - 32,98%, болезни мочевыделительной системы – у 7,2% в основном воспалительного характера (цистит, пиелонефрит) и желудочно-кишечного тракта – у 4,0% женщин. У всех беременных с тромбофилией зафиксированы тромботические осложнения – 100,0%, что достоверно выше, чем в популяции. В популяции тромботические осложнения зафиксированы в 0,2% случаев в соответствии с данными Nordstrom M., 1992.
При анализе гинекологической заболеваемости мы обратили внимание на высокую частоту воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) – 68,91% пациенток в анамнезе перенесли воспалительные заболевания органов малого таза. При анализе гинекологической заболеваемости мы обратили внимание на высокую частоту воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) – 68,91% пациенток в анамнезе перенесли воспалительные заболевания органов малого таза.
Наибольшее число пациенток имели отягощенный семейный анамнез по гипертонической болезни -21 (53,84%), у 17 (43,58%) был отягощен семейный тромботический анамнез (ранние инфаркты миокарда, инсульты, тромбозы, ТЭЛА у ближайших родственников).
Рисунок 8. Структура семейного анамнеза
предшествовавших настоящей беременности было зафиксировано: тромбоз варикозно расширенных подкожных вен у 19 (48,71%) женщин,
Таблица 30.
Молекулярные маркеры тромбофилии в контрольной группе
Беременные, n=50
I триместр
II триместр
III триместр
ТАТ (1х10-6г/л)
2,20±0,025
2,56±0,33
2,85±0,55
3,6±1,8
F1+2 (нмоль/л)
1,1±0,25
1,1±0,37
1,3±0,3
1,2±0,23
Д-димер (мкг/мл)
0,28±0,25
0,37±0,12
0,78±0,19
1,22±0,28
Анализируя состояния системы гемостаза у пациенток проспективной группы, мы обнаружили наличие тромбофилического состояния у 39 (100%) обследованных пациенток этой группы.
Анализ тромбоэластограммы (ТЭГ) показал, что в I триместре показатель r+k, характеризующий скорость свертывания, был укорочен на 24,2 % по сравнению с контрольной группой (р=0,01). у абсолютного большинства (94,9 %) отмечалась повышенная агрегация функции тромбоцитов. У всех пациенток имелось повышение средней концентрации комплексов ТАТ, F1+2 (таблица 10), свидетельствующей о наличии у них тромбофилии и повышенного риска развития тромбоэмболических осложнений при беременности. Также было повышено содержание продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ), в частности Д - димера, фрагментов X-Y и фибринмономеров. Таким образом, у пациенток проспективной группы обнаружились признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, соответствовавшие хронической (компенсированной) форме ДВС-синдрома
Показатели системы гемостаза во II группе до терапии и группе контроля
II А группа (до терапии) n=62
II В группа (до терапии) n=50
Контрольная группа n=150
АЧТВ (сек)
26,9±1,5 р<0,05
27,6±1,4 р<0,05
31,4,±0,6
ТЭГ
r+k
ИТП (у. е.)
17,8±0,9 р<0,05
29,9±3,5
17,1±1,2р<0,05
37,3±3,2
22,1±1,6
29,1±1,7
Количество тромбоцитов, 1Ч109/л
206,2 ± 24,9
197,2 ± 30,4
312,3 ± 42,5
Агрегация тромбоцитов:
АДФ 1Ч10-3 М (%)
Ристомицин 1Ч10-3 М (%)
58,8±4,5 р<0,05
59,9±3,8 р<0,05
67,6±3,4 р<0,001
69,1±3,9 р<0,01
38,4±1,6
41,6±2,0
Фибриноген (г/л)
4,3±0,2
4,2±0,2
3,7±0,1
Растворимый фибрин в плазме, мг %
11,9 ± 0,5 р<0,001
10,8 ± 1,3
р<0,001
4,3±0,5
р<0,001
НО («Парус»-тест), абс. ед.
1,2±0,1 р<0,05
1,1±0,1 р<0,05
1,4±0,1
ТАТ (нг/мл)
5,2±0,4 р<0,05
6,8±0,3 р<0,001
3,4±0,1
Д-димер (мкг/мл)
1,9±0,2 р<0,05
2,3±0,2 р<0,001
0,2±0,1
Критериями тромбофилии в нашем исследовании являлись комплекс ТАТ и Д – димер. Физиологическая беременность сопровождается значительными изменениями в системе гемостаза и, в частности, в области маточно-плацентарного кровотока.
Максимальный уровень Д-димера у небеременных и до конца I триместра беременности не превышал 485 нг/мл, к концу II триместра составил 975 нг/мл, концу III триместра – 1498 нг/мл; то есть не превышал значений 0,5 мкг/мл, 1,0 мкг/мл и 1,5 мкг/мл соответственно, что позволило нам рассматривать этот уровень Д-димера в качестве верхней границы нормы при оценке уровня показателя при осложненном течении беременности и у пациенток с тромбофилией. В родах способность крови к свертыванию еще больше нарастала, что сопровождалось увеличением уровней маркеров тромбофилии. В послеродовом периоде наблюдалось постепенное снижение уровней маркеров, которые к 3-5 суткам возвращались к исходному уровню.
Анализ функции тромбоцитов у наших пациенток показал, что у абсолютного большинства из них (94,9 %) отмечалась повышенная агрегация. Максимальная АДФ – агрегация (ТМА) превышала, в среднем, значения в контрольной группе на 20,9 %, агрегация с адреналином - на 22 %, с ристомицином - на 18,6 %.
У всех пациенток имелось повышение средней концентрации комплексов ТАТ, F1+2, свидетельствующей о наличии у них тромбофилии и повышенного риска развития тромбоэмболических осложнений при беременности.
Помимо ТАТ и F1+2, у наших больных также было повышено содержание продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ), в частности D-димера, фрагментов X-Y и фибринмономеров. Таким образом, у пациенток проспективной группы обнаружились признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, соответствовавшие хронической (компенсированной) форме ДВС-синдрома.
В целом по группам наблюдалась корреляция между увеличением средних значений показателей молекулярных маркеров тромбофилии и сроком беременности, что характерно для беременности в связи со свойственной ей гиперкоагуляцией.
Проведенное нами исследование у женщин с тромбофилией и отягощенным акушерско-гинекологическим статусом показало наличие генетических форм тромбофилии в 100% случаев. При этом у 34 (87,17%) пациенток диагностирован мультигенный (более 2-х мутаций) характер тромбофилии.
При анализе структуры тромбофилии наиболее распространенной формой тромбофилии у женщин с тромбозами в анамнезе оказался полиморфизм гена PAI-1, он был диагностирован у 33 (84,61%) пациенток, из них у 17 (43,58%) гомозиготная форма, у 16 (41,02%) –гетерозиготная форма.
Мутация гена MTHFR C677T - у 28 (71,79%), из них гомозиготная форма - у 15 (38,46%), а гетерозиготная - у 13 (33,33%) пациенток. Мутация FV Leiden была обнаружена у 8 (20,51%). Гомозиготная форма мутации у 3 (7,69%) пациенток, гетерозиготная форма была обнаружена у 5 (12,82 %) пациенток. Мутация протромбина G20210A была обнаружена у 9 (23,07%) женщин. Циркуляция АФА выявлена у 10 (25,64%) пациенток.
С учетом степени риска тромботических и акушерских осложнений всем пациенткам с тромбофилией проводилась противотромботическая профилактика, основу которой составили препараты НМГ и аспирин.
Аспирин назначался в зависимости от агрегационной активности тромбоцитов, наличия циркуляции антифосфолипидных антител или полиморфизма тромбоцитарных рецепторов в мини-дозах (75 мг в сутки).75 мг в сутки) Из низкомолекулярных гепаринов в большинстве случаев использовался фраксипарин и клексан в разных дозах в зависимости от показателей гемостазиограммы. Противопоказанием (временным) к применению НМГ было наличие кровянистых выделений из половых путей, признаки отслойки участка плаценты или ворсин хориона по данным УЗИ.
Рисунок 10
Спектр генетической тромбофилии у пациенток II А группы
Комплекс подготовки к беременности всем пациенткам, обратившимся в фертильном цикле включал витамины, содержащие фолиевую кислоту (не менее 1 мг), витамин Е 400МЕ, полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3). Пациентки с мутацией MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемией получали более высокие дозы фолиевой кислоты (4 мг в сутки), а также дополнительно витамины группы В в таблетированной форме (витаминный комплекс «Мультитабс» группа В). При выявлении прогестероновой недостаточности мы назначали утрожестан до 14-16 недель беременности.
Анализ исходов беременностей у женщин в II А группе, где патогенетическая терапия была начата в фертильном цикле показал, что у этих пациенток потерь беременностей не было. Это свидетельствует об успешной компенсации гемостазиологических и иммунных нарушений, что позволило достичь пролонгирования беременности.
Анализ осложнений беременности у женщин с рецидивирующими тромбозами в зависимости от лечебной тактики показал, что применение патогенетического лечения НМГ с ранних сроков беременности позволило даже не снизить частоту гестозов а полностью избежать данного осложнения. Мы выявили большой процент преждевременных родов (18 из 39 родов-46,15%) Преждевременное излитие околоплодных вод осложняло течение родов практически у половины - 43,58% - пациенток проспективной группы. Во время родоразрешения как через естественные родовые пути, так и при операции кесарева сечения мы проводили инфузию свежезамороженной плазмы (СЗП) в дозе 200 – 600 мл. Главное достоинство СЗП определяется наличием в ней всего комплекса факторов системы гемостаза, в том числе антитромбина III (АТ III), который, стабилизируя факторы свертывания, препятствует их быстрому потреблению. Через 8 часов после родоразрешения мы возобновляли противотромботическую профилактику.
Таблица 11. Осложнения родов у пациенток у пациенток с тромбофилией
и отягощенным акушерско-гинекологическим статусом
Ретроспективная группа n=17
Проспективная группа n=37
абс. число
%
абс. число
%
Преждевременное излитие околоплодных вод
4
23,5
7
18,9
Слабость родовой деятельности
4
23,5
4
10,8
Дискоординация родовой деятельности
2
11,7
2
5,4
Дистоция шейки матки
-
-
1
2,7
Длительный безводный промежуток
3
17,6
4
10,8
Быстрые роды
-
-
-
-
Ручное отделение плаценты и выделение последа
2
11,7
1
2,7
Без осложнений
1
5,8
9
24,3
Росто-весовых показателях новорожденных отмечалось небольшое снижение среднего веса детей от матерей IIВ группы (3120±324 г ) и ретроспективной группы (3004,4±690,0 г) по сравнению с детьми IIА группы (3658±430 г) и группы контроля -3520±600,0 грамм
Таким образом, пациентки с приобретенными и/или генетическими формами тромбофилии и тромбозами в анамнезе относятся к группе высочайшего риска по возникновению различных осложнений соматического и акушерского характера, и НМГ является патогенетически оправданным, высокоэффективным и безопасным препаратом для лечения системного ишемического повреждения, возникающего у беременной с тромбофилией и циркуляцией антифосфолипидных антител.
Выводы:
1. У беременных с рецидивирующими тромбозами имеет место тромбофилическое состояние.
2. Характерным изменением системы гемостаза у беременных с рецидивирующими тромбозами является гиперактивность системы гемостаза, опережающая срок гестации.
3. Наиболее частыми формами тромбофилии у пациенток с рецидивирующими тромбозами являются полиморфизм PAI-1 (84,61%), мутация MTHFR (71,79%), мутация протромбина G20210A (23,07%), циркуляция антифосфолипидных антител (25,64%), a также мутация FV Leiden (20,51%).
4. У беременных с рецидивирующими тромбозами в 100% наблюдений зафиксировано наличие мультигенной тромбофилии.
5. Использование в комплексной терапии беременных НМГ у беременных с тромбофилиями и тромбозами в анамнезе позволило улучшить показатели гемостаза тем самым добиться успешного завершения беременности.
Практические рекомендации
1. Пациенткам с рецидивирующими тромбозами требуется проведение антикоагулянтной профилактической терапии НМГ, начиная с ранних сроков беременности, на протяжении всего периода гестации и в послеродовом периоде
2. Вовремя родоразрешения как через естественные родовые пути, так и путем операции кесарева сечения у рожениц с рецидивирующими тромбозами необходимо восстановление гемостатического потенциала крови путем переливания свежезамороженной плазмы в дозе 200 – 600 мл в зависимости от исходных показателей гемостаза.
3. В послеродовом периоде с генетическими формами тромбофилии и тромбозами в анамнезе антикоагулянтная терапия должна проводиться до 6 месяцев
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Коркоташвили Е. Роль патологии системы гемостаза в структуре репродуктивных потерь у женщин с тромбозами в анамнезе. // Врач № 15, 2010, с. 16-19.
2. Макацария А. Д.,Коркоташвили Е.,Акиньшина С. В.,Бицадзе В. О.,Баймурадова С. М.,Немировский В. Б. «Опит ведения беременности у пациенток с механическими клапанами сердца» // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России//М. 2008 с.153
3. Макацария А. Д., Коркоташвили Е., Акиньшина « Принципы ведения и исходы беременности у пациенток с венознимы тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе» // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России //М.- 2008 с.154.
4. Макацария А. Д., Коркоташвили Е., Немировский В. Б., Баймурадова С. М. «Течение и ведение беременности у пациенток с инсультом в анамнезе» // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России //М.-2008 с.155.
В ожидании чуда
что должна знать будущая мама? 
Беременность от А до Я
все для будущих мам Проекты по теме списка: